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第三脑室后部生殖细胞肿瘤的诊断及治疗

2014-08-27 15:15 来源:澳门新葡新京

澳门新葡新京神经外科六病区

作者:张向前 闫长祥

由于第三脑室后部位置纵深,周围毗邻解剖结构复杂,手术富有难度和挑战性,所以,该部位肿瘤的手术切除率低,死亡率高,术后并发症出现几率大。肿瘤的病理类型复杂、治疗棘手,使神经外科医师们对于第三脑室后部肿瘤的治疗持有不同观点,特别是对病理性质不明的肿瘤。肿瘤多为生殖细胞肿瘤,其中以生殖细胞瘤、混合性生殖细胞瘤多见,畸胎瘤次之。现对第三脑室后部生殖细胞肿瘤的诊断、治疗进行阐述。

2.1 概述

第三脑室后部的范围包括前部由第三脑室后壁、松果体上隐窝、后连合、缰三角、松果体和松果体隐窝等结构构成;后部由小脑幕切迹、小脑幕和大脑镰连接处等组成;上部为中间帆、胼胝体压部、大脑镰下缘等结构;下部为丘脑背侧、中脑被盖和导水管等组成。第三脑室后部位置深在,毗邻重要结构,如丘脑、中脑,深部静脉系统伴行,并且此部位肿瘤易造成梗阻性脑积水。因此,病情较重,在治疗上存在很大难度。该部位肿瘤的发病率较低,占颅内肿瘤发病率的0.4%~1.0%。儿童达 3%~8%,25岁以下大约占85.2%,以男性多见,发病平均年龄13岁,男女比例为2.0~3.4:1.0 。

2.1.1 肿瘤的分类及发生部位

生殖细胞肿瘤(GCTs):依照世界卫生组织(WHO)肿瘤分类标准(2007)颅内生殖细胞肿瘤(germcelltumors)分为: 生殖细胞瘤(germinomas) 、绒毛膜上皮癌(choriocarcinoma)、畸胎瘤(teratoma)(包括未成熟畸胎瘤、成熟畸胎瘤) 、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、内胚窦瘤(endodermal sinus tumors)和混合性生殖细胞肿瘤(mixed Germ Cell Tumors)。

生殖细胞肿瘤中发病率高的是生殖细胞瘤,亦是第三脑室后部多见的肿瘤,其发病率约占颅内生殖细胞肿瘤的65%,且亚洲国家发病率明显高于欧美国家,肿瘤为高度恶性,或沿脑脊液通路种植转移,或血性转移至神经系统外的其他部位及沿脑室-腹腔分流管种植到腹腔。生殖细胞肿瘤各个亚型的好发部位亦有所不同,生殖细胞瘤多见第三脑室后部和鞍上池;畸胎瘤多见于第三脑室后部;内胚窦瘤为鞍上;绒癌为第三脑室后部、基底节区;混合性生殖细胞肿瘤为第三脑室后部。

2.1.2 肿瘤的病因机制

关于颅内生殖细胞瘤起源尚有不同观点,一种观点认为:原始生殖细胞在妊娠第3周才出现,此后由卵黄囊经原始系膜向生殖泌尿系迁移过程当中,沿途残留细胞巢,则成为生殖细胞肿瘤的起源。沿途残留的原始生殖细胞是一种具有原始分化潜能的细胞,会向多个方向分化,向上皮、卵黄囊、绒毛膜细胞分化时分别形成胚胎癌、卵黄囊瘤或内胚窦瘤、绒毛膜上皮癌,同时向3个胚层分化而形成为畸胎瘤,原始的未分化生殖细胞增殖则形成生殖细胞瘤。第二种观点认为:Sano报道生殖细胞肿瘤并不是来源于单一的原始生殖细胞,而是来源于原始生殖细胞发育、演变的不同阶段,如果是较早发育阶段的细胞形成,其结果恶性度较高;如果是较晚发育阶段的细胞形成,则恶性度较低。因此,形成两种不同的看法,前者认为生殖细胞肿瘤是向多个方向分化的结果,而后者认为是来源于同一方向分化过程中的不同发育阶段。在这些好发部位恰是调节促性腺激素的中枢系,至青青发育期,易受体内神经内分泌激素变化的影响,对颅内生殖细胞的恶变趋势具有诱导或转化作用,这是该肿瘤好发青少年的理论基础。

2.2 诊断

2.2.1 临床表现

其临床症状和体征由肿瘤起源部位、大小、性质等因素决定,表现亦有所不同,但主要包括以下方面:(1)颅内压增高症状,肿瘤压迫第三脑室后部阻塞中脑导水管上口,或肿瘤向前下生长使导水管狭窄,皆可导致早期梗阻性脑积水而出现颅内压增高症状:患者表现头痛、恶心呕吐、嗜睡、视力减退及外展神经麻痹等症状;儿童可表现头颅增大,前囟张力增高等。(2)邻近脑结构受压征:肿瘤侵及四叠体上丘和Ⅲ、Ⅳ颅神经核时可致眼球向上或向下视不能,瞳孔散大及光反射消失,但是瞳孔调节反应存在;若肿瘤浸润到四叠体下丘、内侧膝状体则出现双侧或单侧耳鸣、听力下降;肿瘤进一步向后下侵袭生长时可压迫小脑上蚓部、结合臂,而出现躯干性共济失调及粗大水平眼球震颤等小脑症状,基底节受累则出现肌张力的改变,少数可有癫痫发作,甚至昏迷。(3)内分泌失调症状:多见于男性儿童,以性早熟表现,其发生率较少约5%左右,部分表现性征发育迟缓或停滞,约占 16%左右,亦极少数出现尿崩症等。

2.2.2 影像学检查

(1)生殖细胞瘤是此部位常见的生殖细胞肿瘤,因肿瘤实质性在CT平扫时多呈均匀等密度或稍高密度,很少钙化。但也有报道生殖细胞瘤可表现为囊性、不均质团块影,但囊性生殖细胞瘤很少见。MRI扫描多呈圆形、椭圆形或稍不规则长T1、等或稍长T2信号,绝大多数边界清楚。因此,CT和MRI增强扫描呈均质明显强化。(2)畸胎瘤多数为部分囊性,囊内可含脂质、毛发、骨和牙齿等成分复杂结构。故CT扫描边界不清,肿瘤内有散在点状、斑点状钙化,为不均质混杂密度影,瘤内出血少见。MRI扫描呈混杂信号,增强扫描呈不均质强化,其内见短T1长T2的脂肪影。良性畸胎瘤边界无水肿或很轻,在T2加权像上显示清楚的高信号,如果周边有水肿,提示肿瘤为恶性畸胎瘤。(3)绒毛膜上皮癌和胚胎性癌罕见。CT平扫时呈稍低、等或稍高密度,MRI扫描呈长T1或等T1混杂信号,T2呈不均匀高信号,增强后病灶呈不均匀明显强化。(4)卵黄囊瘤多为实性肿瘤,无钙化及囊变,MRI呈混杂信号,增强后病灶显著强化。

2.2.3 肿瘤标记物

(1)人绒毛膜促性腺激素(HCG)是一种糖蛋白激素,分子量为45KD,它由α、β两个亚基和237个氨基酸组成,通过滋养巨细胞(STGC)所分泌。颅内生殖细胞具有分泌β-HCG功能,故 β-HCG阳性见于所有的绒癌和含有合体滋养巨细胞的生殖细胞肿瘤。

Matsutani等报道,高水平β-HCG肿瘤患者要比正常β-HCG肿瘤预后较差,需要接受更大的放化疗。免疫组化检测血清及脑脊液HCG异常升高常见的为绒毛膜上皮癌,其次是生殖细胞瘤、混合性生殖细胞瘤、畸胎癌、内皮窦瘤。

(2)胎盘碱性磷酸酶(PLAP)是细胞表面的一种同源二聚体糖蛋白,有两个亚基组成,分子量约为68KD。从免疫组化研究角度发现,在大多数生殖细胞瘤的细胞膜和细胞质中PLAP的阳性率可达70%~100%,而对于非生殖细胞瘤阳性率可达 33%~86%,多见的是畸胎瘤。

(3)甲胎蛋白(AFP)是由肝脏、卵黄囊、胃肠道肿瘤等所分泌的一种蛋白,分子量约为 70KD。免疫组化检测内胚窦瘤中AFP阳性表达可高达74%~100%,而在未成熟畸胎瘤中约29%~42%。绒毛膜上皮癌、畸胎瘤等均不表达AFP。

(4)癌胚抗原(CEA)表达可见于正常机体组织和多种类型的恶性肿瘤。在生殖细胞肿瘤中,其畸胎瘤、绒毛上皮癌以及一些含有内胚层的肿瘤检测CEA阳性。

2.2.4 诊断性放疗

从临床表现和影像学检查上高度怀疑生殖细胞瘤患者,根据年龄,小剂量分次照射,当照射剂量达10~10.8Gy后复查增强MRI。病灶较放疗前缩小50%~80%,则可诊断生殖细胞瘤。对于肿瘤照射35~40Gy后病灶变化不明显者,可排除纯生殖细胞瘤。北京世纪坛医院邱晓光专家等首次使用10Gy左右照射病灶后立即复查头MRI,再次使用35~40Gy照射后行头MRI扫描,进一步确定诊断。北京协和医院杨义等报道在诊断性放疗量达 15Gy,若肿瘤有所缩小,几乎可确诊为生殖细胞瘤,继续放射治疗总剂量达45~50Gy;如果放疗量达15~25Gy后肿瘤体积仍无明显缩小或无变化时可排除生殖细胞瘤,应终止放射治疗,选用手术切除肿瘤。

2.2.5 立体定向活检

立体定向活检具有定位准确、损伤小的特点,能够明确肿瘤性质,属于微创有效的方法,也是确定放化疗的先决条件。由于第三脑室后部肿瘤的病理类型复杂多样,仅仅活检取样很小部分不能准确诊断病理的不足之处。

当前,随着活检器械的更新和诊断技术的发展,立体定向活检术获得普遍应用。立体定向颅内病灶活检术可有沿着穿刺隧道产生种植的局限性及存在神经系统损伤和出血的危险,甚至引起死亡,尤其是第三脑室后部毗邻深静脉系统、中脑、丘脑、松果体等重要结构。活检前行DSA检查了解肿瘤与深静脉关系,术中调整靶点来降低立体定向活检穿刺的危险系数。但是,相对于开颅手术获取病理标本,副损伤要小得多,对于生殖细胞瘤的确诊是一种有效的方法。Herrmann等认为适应做立体定向活检者如下:肿瘤侵犯中脑、丘脑,临床难以确定为肿瘤或炎症,大脑胶质瘤病、多发性肿瘤等。

2.3 治疗

2.3.1 放射治疗

(1)生殖细胞瘤对放疗高度敏感,是少数肿瘤放疗可以治愈的,对于不适合开颅的患者,在立体定向活检明确病理后放疗可以作为方案。颅内生殖细胞瘤经放疗后可以高达90%,3年和5年生存率分别为86.45%和81.64% 。颅内生殖细胞瘤属于高度恶性,肿瘤细胞易于脱落沿蛛网膜下腔发生播散种植,传统上认为应该实施全脑全脊髓放射治疗以防肿瘤细胞转移播散。

在近些年观点认为应慎重实施全脑全脊髓放射治疗,并非仅仅对局部病灶照射治疗,可采取脑室照射,但对原发病灶的照射剂量要提高达 45~50Gy。由于青少年儿童全脑全脊髓照射可影响发育及晚期副作用,深入研究减少照射体积,以期望减少放疗并发症而仍保持同样的,而探讨佳的放疗剂量和策略。

(2)放射治疗的机制

肿瘤的组织成份比例不同对放疗的敏感性是有所差别的。在生殖细胞瘤组织结构研究中认为,若肿瘤在放疗后迅速消失的情况下,表明肿瘤中实质成分占很大比例,细胞间质成份(网状纤维蛋白、胶原蛋白、血管、结缔组织)只占肿瘤很小一部分,约不到1.0%。在放疗后肿瘤慢慢消失情况下,表明细胞间质成分占的比例很大,平均 6.0%~7.0%,因为细胞间质成分对放疗不敏感。故肿瘤实质成分比间质成分敏感,通过放射线杀灭肿瘤细胞。实质成分对放射不敏感则是通过直接破坏供瘤血管,而使瘤体逐渐缩小。

(3)放射治疗的剂量、方式及范围

对于颅内生殖细胞瘤,放射方案及放射的剂量各专家持有不同的意见。Shibamoto等研究病理诊断为颅内生殖细胞瘤的38例患者,使用放疗后获得满意的效果,根据原发肿瘤体积计算照射总剂量:瘤体直径<2.5cm、2.5~4.0cm>4.0cm,肿瘤局部照射剂量分别是40Gy、45Gy、 50Gy,每天1.6~1.8Gy,同时全脑脊髓轴照射 20~24Gy,十年总生存率达91%和无复发者为 95%。对于全脑照射,Bamberg研究报道,全脑脊髓轴剂量36Gy或肿瘤靶心区域的剂量14Gy治疗生殖细胞瘤是有效的。为了减少放疗后期的副作用,及进一步减少总剂量有待进一步研究。对于非纯生殖细胞肿瘤的文献报道,每次1.8Gy,总放射剂量在54~60Gy范围内,是否额外追加放射剂量是由肿瘤对放疗的敏感性而定,同时还需结合化疗、手术切除等综合治疗。

目前,对于生殖细胞肿瘤放射疗法包括:局部照射、病灶周围扩大照射、全脑照射、全脑全脊髓照射。在术后照射范围的问题上存在很大的争议,争议的焦点在于:(1)是否病灶周围扩大照射;(2)是否全脑全脊髓照射。总之,不论肿瘤切除程度如何,行放疗时,应视肿瘤部位,肿瘤的病理级别,切除情况,患者的年龄及家属的要求采用个性化方案。

(4)放射性损伤

高剂量放射治疗可出现急性脑水肿并颅内压增高症状:恶心、呕吐、头痛;放射性坏死、血管病理性改变;出现神经功能损伤、内分泌紊乱、儿童发育抑制或迟缓;放射线还会伤及其它敏感器官,如心脏、肝脏、肺脏、脊髓、造血系统以及甲状腺,还有可能增加恶性变及白血病的发生率。

如今为降低放射治疗的并发症,一些放射治疗技术的使用包括:适形调强放射治疗、三维适形放射疗法、超分割照射、加速超分割照射等。

2.3.2 化学治疗

由于生殖细胞肿瘤自身的生物学特性,对抗癌性药物具有较高的敏感性及第三脑室后部血脑屏障的解剖缺陷,能使药物充分、有效地分布于靶细胞杀灭肿瘤。化疗药物对脑脊液中脱落、播散的肿瘤细胞也起到杀灭作用,利于控制肿瘤的发生,而且化疗对中枢神经的损伤小于放疗,化疗作为颅内生殖细胞瘤的一种辅助治疗,可提高患者远期生存,减少放疗对肿瘤病灶局部照射的剂量,尤其是防止儿童肿瘤患者放疗的不良反应。尤其在3岁以前的小儿患者不适应放疗,而适应于化疗。

但是,化疗药物对一些器官也有毒性:(1)造血系统的毒性:白细胞及血小板的减少;(2)消化系统的毒性:引起不同程度的消化道反应为纳差,恶性呕吐、腹泻、腹痛及血性腹泻等。(3)肝胆系统毒性:中毒性肝炎及肝纤维化。(4)泌尿系统毒性:肾小管硬化、间质纤维化甚至肾功能衰竭。(5)心血管系统:室早、心包炎、心肌功能障碍等。(6)神经系统毒性:肢体刺痛感、乏力、肠功能紊乱。

常用的抗肿瘤药物有顺铂(PPD)、长春新碱(VCR)、依托泊甙(Vp-16)、氨甲喋呤(MTX)、长春花碱(VBR)、博来霉素(Ble)、环磷酰胺,更生霉素。单纯化疗在24个月内复发率可达38%, 5年内复发率高达48%,因此并不主张实施单纯化疗。Shibamoto指出:化疗模式法加更低照射剂量射线(24~30Gy)的放疗是将来有待进一步研究的目标。

2.3.3 手术治疗

第三脑室后部肿瘤,发病率较低。但此位置深在,毗邻重要神经血管结构等,肿瘤性质多样,临床症状严重,如不及时正确的治疗常常预后较差。鉴于此部位手术风险大、死亡率高,以往对第三脑室后部肿瘤的治疗常以脑室-腹腔分流、放疗和化疗等姑息治疗为主。

近些年以来,随着显微镜和显微器械的不断更新,显微外科技术的不断发展,手术全切除率大幅提高,死亡率和致残率不断下降,死亡率为 1.5%~5.0% 。也有文献报道第三脑室后部肿瘤经枕下小脑幕上入路切除率较高达90%以上,手术死亡率已经下降在2.0%以下。手术目的是:(1)获得准确的病理诊断,为根据病理类型做针对性治疗创造条件。(2)切除肿瘤组织,消除占位效应,解除中脑导水管的梗阻,缓解颅内高压症状。(3)减轻患者的神经系统的症状及体征。另外,对于脑积水严重患者亦采取脑室-腹腔分流术,不过有引起肿瘤转移种植的风险,国内戴幼艺等曾报道1例行脑室-腹腔分流后出现腹腔播散种植。除外成熟畸胎瘤,其余生殖细胞性肿瘤均有沿着脑脊液种植转移倾向。

2.4 预后

对于生殖细胞肿瘤的预后情况而言,纯生殖细胞瘤的预后生存率比非生殖细胞瘤高。颅内生殖细胞瘤对放疗十分敏感,一旦活检确诊,无论手术与否均应放疗,多数均能得到理想的疗效。 Sawamura报道111例生殖细胞瘤患者,5年存活率:纯生殖细胞瘤患者可高达96%~100%,成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤的分别为67%和69%。对于胚胎性癌或卵黄囊瘤患者,其预后差,5年生存率只有38%。综上所述,鉴于对第三脑室后部生殖细胞肿瘤的诊断及治疗均有很大的分歧之处。生殖细胞瘤的治疗多采用放疗为主,辅以化疗、手术切除等治疗;对放射有抵抗作用的非胚胎性生殖细胞瘤,也需要选择化疗,大多学者认为手术是彻底治疗的根本手段,根据患者的实际情况采用个性化综合治疗。

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